Recherche d'articles

Toute l'actualité de la santé sur MEDICALGERIE:

Sclérodermie systémique : le tocilizumab peine à montrer son efficacité

La sclérodermie systémique (ScS) fait partie de ces maladies auto-immunes rares, mais invalidantes, pour lesquelles les options thérapeutiques sont plus que limitées. Ses manifestations cliniques polymorphes résultent de la conjugaison d’altérations tissulaires variables, à type de fibrose, d’inflammation et de lésions microcirculatoires. Ce cocktail pathogénique élémentaire aboutit in fine à des complications pulmonaires, gastro-intestinales et rénales qui contribuent à une lourde morbi-mortalité. De nombreuses données tendent aujourd’hui à incriminer l’interleukine-6 (IL-6) dans la physiopathologie de la maladie, au travers de la différentiation des lymphocytes B et T, mais aussi de la transformation des fibroblastes en myofibroblastes, aboutissant ainsi à la synthèse de la matrice extracellulaire. D’ailleurs, les fibroblastes dermiques de patients atteints de ScS expriment plus l’IL-6 que ceux provenant de témoins et l’élévation des taux sériques de cette cytokine semblent avoir une certaine valeur pronostique. Les cellules myéloïdes seraient aussi impliquées, au travers de l’expression des gènes CD4 et de l’activation des macrophages M2 qui libèreraient des facteurs profibrotiques en abondance. L’ensemble de ces données incite à se tourner vers des inhibiteurs de l’IL-6, tels le tocilizumab, anticorps monoclonal qui pourrait s’opposer au développement de la fibrose en interagissant avec certaines des cibles biologiques précédemment évoquées, au travers de mécanismes moléculaires complexes qui sont encore imparfaitement compris.
Ce médicament, déjà indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite chronique juvénile, a fait l’objet d’une évaluation dans le cadre d’une étude de phase 2, intitulée faSScinate. Cet essai randomisé multicentrique, mené à double insu contre placebo, a inclus 87 malades atteints d’une ScS et recrutés au sein de 35 hôpitaux. La maladie évoluait depuis moins de 5 ans, le symptôme inaugural pouvant être tout symptôme ou signe autre qu’un syndrome de Raynaud. Dans le groupe traité (n=43), le tocilizumab a été administré par voie sous-cutanée à raison d’une injection hebdomadaire de 162 mg, le même protocole étant utilisé dans le groupe placebo (n=44). Le critère d’efficacité primaire a reposé sur l’évolution du score de Rodnan modifié qui permet de quantifier cliniquement, en plissant la peau, l’existence et l’importance de l’atteinte cutanée en 17 sites, sachant que le score unitaire varie de 0 (absence de sclérose) à 3 (sclérose adhérant aux plans profonds). En l’occurrence, le score global a été calculé à l’état basal et au terme de 24 et 48 semaines de traitement.

Des résultats cliniques peu encourageants…

La différence d’évolution intergroupe du score en question n’a pas atteint le seuil de signification statistique à la fin du traitement, soit -2,70 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : -5,85 à 0,45 ; p=0,0915). A la 48e semaine de l’essai, le chiffre correspondant était de -3,55 (IC : -7,23 à 0,12 ; p=0,0579). Dans le groupe traité, la proportion de patients dont le VEMS a diminué s’est révélée moindre à la 48e semaine (p=0,0373 versus placebo). Aucun autre effet significatif du tolicizumab n’a été mis en évidence sur le handicap, l’asthénie ou encore le prurit. Il en a été de même pour le score global évaluant la sévérité de la maladie, qu’il émane du médecin ou du patient.
La fréquence des événements indésirables était globalement voisine dans le groupe traité (98 %) et dans le groupe placebo (91 %). Si l’on se réfère aux événements jugés sérieux, la tendance est similaire (33 % vs 34 %). Cependant, les infections ont été plus fréquentes sous tocilizumab, soit 16 % vs 5 % et, dans le groupe traité, un décès a été directement imputé au médicament.

Mais des effets moléculaires objectivés

Par ailleurs, les effets moléculaires du principe actif ont été étudiés à partir de l’analyse génomique d’échantillons tissulaires provenant de biopsies cutanées. Au total, 83 gènes ont été sélectionnés en raison de leur surexpression habituelle au cours de la ScS. Dans le groupe traité, 16 d’entre eux ont été spécifiquement régulés négativement. Quatorze d’entre eux codaient des protéines associées à la polarisation des macrophages M2 (n=12) et M1 (n=2). Le tocilizumab pourrait, de ce fait, inhiber l’activation macrophagique impliquée dans la genèse et le remodelage de la fibrose au travers de l’inactivation de l’IL-6. La résultante pourrait en être une dégradation de la matrice extracellulaire qui représente indéniablement une nouvelle approche thérapeutique. Il faut cependant souligner que l’activation de ces mécanismes profibrotiques varie d’un malade à l’autre, notamment en fonction du syndrome inflammatoire qui accompagne certaines formes de la maladie dont l’hétérogénéité est, de fait, à la fois clinique, biologique et plus précisément moléculaire.
Cette étude de phase 2 ne permet néanmoins de tirer aucune conclusion quant à l’efficacité du tocilizumab. Le traitement n’a d’ailleurs pas d’effet significatif sur le score de Rodnan modifié au terme de 24semaines, mais la différence intergroupe est plus élevée sous traitement, comparativement au placebo. Il semble, par ailleurs, qu’une baisse du VEMS soit une éventualité moins fréquente dans le groupe traité. Ces résultats laissent envisager un essai de phase 3 qui permettra de conclure quant au rapport bénéfice/risque de cette thérapie ciblée représentant un espoir réel pour les patients atteints de ScS. L’analyse génomique mérite en tout cas d’être intégrée dans le protocole du futur essai, car elle apporte un éclairage indispensable sur les mécanismes moléculaires qui président à l’évolution de la ScS et à la mise au point de thérapies ciblées.
Dr Philippe Tellier
RÉFÉRENCE
Khanna D et coll. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet 2016 (5 mai), publication avancée en ligne. pii: S0140-6736(16)00232-4. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4.